Am 5. Oktober 1969 wurde der Kulturpalast mit einem Festprogramm eröffnet, an welchem 1.400 künstlerisch Beteiligte mitwirkten. Die Dresdner Philharmonie spielte zum ersten Mal am 7. Oktober unter Kurt Masur im Kulturpalast. Die Sächsische Staatskapelle folgte kurz darauf. Weiterhin verzeichnen die Archive im Jahr 1969 das 1. Dresdner Schulkonzert und Gastspiele des Dresdner Kreuzchores sowie des Bolschoi-Theaters aus Moskau.
Die Mischung aus klassischen Konzerten, unterhaltenden Revuen und Gastspielen sowie Kongressen blieb über 40 Jahre der Kern der Kulturpalast-Nutzung. Sie entsprach dem Gedanken des „Volkshaus“-Programms, unter dessen Prämisse der Kulturpalast konzipiert wurde. Das Rückgrat des Veranstaltungsprogramms seit 1969 bildeten die Konzerte der beiden Dresdner Spitzenorchester. Für die Dresdner Philharmonie war der Kulturpalast die erste dauerhafte Spielstätte nach 1945, und auch die Sächsische Staatskapelle konzertierte hier bis 1991 (also weit über die Wiedereröffnung der Semperoper hinaus). Bemerkenswert, da bis 1989 hinter dem „Eisernen Vorhang“, die Gastspiele westlicher Orchester: die Berliner Philharmoniker unter Herbert von Karajan (1978), die Mailänder Scala unter Claudio Abbado (1981), die Philharmonischen Orchester aus Tokio (1984) und New York (1985) sowie das BR-Sinfonieorchester aus München (erstmals 1988).
Neben den großbesetzten Orchesterkonzerten veranstaltete der Kulturpalast Gastspiele aller Art, produzierte aber auch selbst. Viele Veranstaltungsformate entstanden aus dem Mehrzwecksaal heraus: so das Internationale Tanzfestival (erstmals 1970), das Internationale Dixieland-Festival (1971) oder die Kinderrevue „Brückenmännchen“ (1973). Auch die ersten Dresdner Musikfestspiele (1978) waren eng an den Kulturpalast angebunden. Unter den Gastspielen finden sich in 40 Jahren Nutzungsgeschichte pittoreske Namen: Schauspielproduktionen der Volksbühne Berlin (ab 1972), Ballettaufführungen mit den Nationalensembles aus den Philippinen und Kolumbien (1980) oder der Moskauer Staatszirkus (2004).
1989 wurde der Kulturpalast für einige Stunden sogar zur Bühne der Weltpolitik: bei seinem historischen Besuch in Dresden gab der damalige Bundeskanzler Helmut Kohl gemeinsam mit dem Ministerpräsidenten der ehemaligen DDR Hans Modrow hier eine internationale Pressekonferenz. Die damaligen Ereignisse gelten heute als Meilensteine auf dem Weg zur Deutschen Einheit.
Im wiedervereinigten Deutschland ab 1990 intensivierten sich vor allem die Kongressveranstaltungen im Kulturpalast. Dieser reagierte 1992 mit dem Ausbau einer „Kongressetage“ auf diese Entwicklung. Kongresse und Tagungen trugen in den kommenden Jahren erheblich zum Geschäft des Hauses bei. Die Neubauten der Messe Dresden (1999) und des Kongresszentrums (2004) sowie zahlreicher Hotels verlagerten die Kongressveranstaltungen seit Ende der 90-er Jahre jedoch zunehmend vom Kulturpalast weg.
Zugleich verlor der Kulturpalast zunehmend an Akzeptanz in der Klassik-Branche. Die Sächsische Staatskapelle zog mit ihren Konzerten 1992 in die wiederaufgebaute Semperoper zurück - eine Entscheidung, die wesentlich auf den damaligen Chefdirigenten Guiseppe Sinopoli zurückging. Marek Janowski, seinerzeit Chefdirigent der Dresdner Philharmonie, trat 2003 von diesem Amt zurück, nachdem Pläne, den Mehrzwecksaal im Kulturpalast in einen Konzertsaal umzubauen, vorerst scheiterten. Auch die Dresdner Musikfestspiele griffen immer häufiger auf alternative Konzertorte zurück, so auf die 2005 wiedergeweihte Frauenkirche, den neuen Saal im Deutschen Hygiene-Museum oder eben die Semperoper.
Gleichwohl blieb der Kulturpalast bis zu seiner Schließung 2012 einer der wichtigsten Dresdner Veranstaltungsorte und ist dies nach seiner Wiedereröffnung im April 2017 auch immer noch.